Дизопроксил фумарата тенофовир (Виреад, TDF)

- Sep 11, 2017-

Утверждение


Тенофовир дизопроксил фумарата (TDF) был одобрен FDA в 2001 году для использования в сочетании с другими антиретровирусными агентами в взрослых с ВИЧ-инфекцией. Эта рекомендация была основана главным образом на рандомизированных, плацебо контролируемое исследование фазы 3 ВИЧ лечения лиц с обнаруживаемыми вирусная нагрузка на стабильной комбинированной антиретровирусной терапии. Добавление TDF существующего режима привела к значительному снижению вирусной нагрузки в неделю 24 исследования (0.61 log10 среднее снижение вирусной нагрузки от базовой линии, по сравнению с 0,03 log10 уменьшение в группе плацебо; p< .0001).="" an="" increase="" in="" cd4="" count="" of="" 12.6="" cells/μl="" was="" seen="" in="" the="" tdf="" group,="" compared="" with="" a="" decrease="" of="" 10.6="" cells/μl="" in="" the="" placebo="" group="" (p=".0008).(1)" in="" 2012,="" fda="" approval="" was="" extended="" to="" pediatric="" patients="" 2="" years="" of="" age="" and="" older.="" also="" in="" 2012,="" the="" fda="" approved="" the="" combination="" of="" tdf="" and="" emtricitabine="" for="" use="" as="" preexposure="">

ВИЧ неинфицированных взрослых с высоким риском сексуально приобретенные инфекции с ВИЧ (см. Специальные использует).


TDF это пролекарство тенофовир; различные тенофовир пролекарство, тенофовир alafenamide (TAF) был одобрен FDA в 2015 году; для получения дополнительной информации смотрите тенофовир alafenamide.


декоративный разделитель

Общие утверждения


FDA предоставил непатентованных TDF «предварительное одобрение» статус для покупки и использования только в рамках чрезвычайного плана президента по борьбе со СПИДом (PEPFAR) в странах с ограниченными ресурсами.


декоративный разделитель

Разработка и дозирования


TDF доступен в планшета и устные порошковые составы. TDF доступен в сочетании с эмтрицитабином как одной таблетке (Трувада). TDF также доступен в множественной лекарственной таблетки комбинации: с эфавиренцем + Эмтрицитабин (Atripla), с rilpivirine Эмтрицитабин (Complera) и elvitegravir + cobicistat + Эмтрицитабин (Stribild). Новые тенофовир пролекарство, TAF, доступен как часть одной таблетки комбинации с elvitegravir + cobicistat + Эмтрицитабин (см. тенофовир alafenamide профиль для получения дополнительной информации).


Дозирование тенофовир дизопроксил фумарат

Взрослый 300 мг QD

Педиатрическая Возраст<2> Не FDA утвержденных для пациентов<2 years="" of="">

Возраст 2 лет, чтобы<12>




≥12 лет и вес ≥35 кг


Устные порошок или таблетки:


8 мг / кг веса тела QD (максимум 300 мг QD)


300 мг QD (взрослая доза)


Сокращения: QD = один раз в день.


декоративный разделитель

декоративный разделитель декоративный элемент Существует никаких ограничений на продукты питания.


декоративный разделитель декоративный элемент В почечной недостаточностью рекомендуется корректировка дозы.


декоративный разделитель декоративный элемент Снижение дозы не является необходимым в печеночная недостаточность.


декоративный разделитель декоративный элемент TDF взаимодействует с антиретровирусные препараты диданозина и атазанавир; информацию о рекомендуемых дозирования корректировок для взаимодействия тенофовир/диданозина и тенофовир/атазанавир взаимодействия см дозировки для АРВ-АРВ препаратами.


декоративный разделитель декоративный элемент Обратитесь для маркировки продукции подробную информацию дозирования.


декоративный разделитель декоративный элемент FDA беременности категории B.



Клиническое использование



Использование в первоначальный против последующих терапии


Принципы лечения взрослых и подростков Департамента здравоохранения и социальных служб США назначить TDF + эмтрицитабин двойной нуклеозидные основой для использования в нескольких схем «рекомендованные» и «альтернативных» для начальной терапии.


Прямое сравнение TDF + ламивудин + эфавиренц против ставудин + ламивудин + эфавиренц как начальная терапия больных антиретровирусные наивно обнаружил, что аналогичные темпы два лечения вирусных подавления, с 81% в каждой руке с вирусной нагрузки<50 copies/ml="" at="" week="" 48="" (intention-to-treat="" analysis,="" with="" missing="" values="" counted="" as="" treatment="" failure).(2)="" a="" 48-week="" comparison="" of="" tdf="" +="" emtricitabine="" with="" zidovudine="" +="" lamivudine,="" each="" in="" combination="" with="" efavirenz="" in="" previously="" untreated="" patients,="" found="" higher="" rates="" of="" virologic="" suppression="" in="">

TDF + эмтрицитабин группы (РНК ВИЧ в<50 copies/ml="" in="" 80%="" vs="" 70%;="" p=".02)," as="" well="" as="" greater="" increases="" in="" cd4="" cell="" counts,="" and="" lower="" rates="" of="" treatment-limiting="" adverse="">


В другое рандомизированное исследование, лечение наивно пациенты были даны TDF + эмтрицитабин или

Абакавир + ламивудин, в сочетании с эфавиренц или ритонавир увеличила атазанавир. В больных, уровни которых предварительной обработки РНК ВИЧ были ≥100 000 копий/мл, значительно более высокие показатели раннего отказа вирусологической произошла в абакавир + ламивудин получателей, чем в ФТБ эмтрицитабин получателей. (4) в тех с предварительной обработки РНК ВИЧ<100,000 copies/ml,="" rates="" of="" viral="" suppression="" were="" not="" statistically="" different="" in="" recipients="" of="" either="" nucleoside="" analogue="" pair,="" whether="" combined="" with="" efavirenz="" or="" atazanavir="" +="">


В начальной терапии TDF сравнивали с TAF, каждый в сочетании с elvitegravir, cobicistat и эмтрицитабин фиксированной дозы. (6) путем анализа снимков FDA, 90% и 92% субъектов исследования, соответственно, имел уровня РНК ВИЧ<50 copies/ml="" at="" 48="" weeks;="" the="" difference="" was="" not="" statistically="" significant.="" the="" two="" arv="" regimens="" yielded="" similar="" rates="" of="" hiv="" suppression="" in="" patients="" with="" pretreatment="" hiv="" rna="" levels="">100 000 копий/мл и те с ≤100, 000

копий/мл. 211 клеток/мкл TDF группы и 230 клеток/мкл для группы TAF CD4 клеток увеличивается.


Нуклеотид/нуклеозидов комбинации TDF + Эмтрицитабин был изучен в многих других схем, включая те с ингибиторы интегразы, ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и ингибиторы протеазы в начальной терапии. Он оказался сильным компонентом большинства начальной терапии. Определенные комбинации, однако, следует избегать. Трёхместный нуклеозидные схемы

TDF + абакавир + ламивудин и TDF + Диданозин + ламивудин показали очень высокий уровень вирусологической failure,(7,8,9,10) и TDF + диданозин + эфавиренц привели к высоким уровнем ранних вирусологической неудачи лечения наивных людей с высоким РНК ВИЧ и низкий уровень CD4 в базовый план. Тенофовир (11,12) играет важную роль в последующих терапии. Он часто сохраняет определенную степень активности против штаммов ВИЧ с устойчивостью к другим Нуклеозидные/нуклеотидные analogues,(13) и часто используется в лечение-больных.


декоративный разделитель

Потенциальные побочные эффекты


В исследовании фазы 3 описал above,(1), что добавление TDF не привели к росту скорости тяжелых побочных эффектов, тяжелой лабораторных отклонений или отмены препарата, по сравнению с плацебо в течение 24 недель.


TDF был связан с почечной недостаточностью в некоторых людей. (14) случаев острой почечной недостаточности и синдрома Фанкони были reported,(15), но чаще заболевание медленно прогрессирующим почек. Причиной окончательно не известны, но появляется привлечь проксимальной трубной обесценения. Два больших исследования лечения пациентов без почечной дисфункции на базовых нашел никаких существенных различий в функции почек наблюдались между субъектами, которые получили TDF и тех обрабатывают компаратора НИОТ через 144 недель лечения. (2,3,16) другое исследование показало, что coadministration TDF с ингибитором протеазы, привели к большей снижением скорости оценкам клубочковой фильтрации (ГБР), чем другие комбинации. (17) другие факторы риска, как представляется, включают существовавшие ранее заболевание почек.


В данных, имеющихся на сегодняшний день тенофовир alafenamide, как представляется, привести к менее значительные изменения в маркеры почечной функции, чем TDF. В сравнении TDF с TAF в начальной терапии, говорилось выше (см. использование в первоначальный против последующих терапии) сокращение сметных клубочковой фильтрации ставка (eGFR) и ухудшение маркеров трубчатых функции (например, мочи белка и альбумина) были более 48 недель в TDF группы чем в TAF group(6) (см. TAF профиль для получения дополнительной информации).


Переключатель исследование, которое рандомизированных пациентов продолжать их схемы или переключиться на coformulation elvitegravir/cobicistat/эмтрицитабин/TAF ФТБ содержащих схемы обнаружил, что альбуминурии, протеинурия и другие маркеры трубчатых функции ухудшилось в те, кто продолжает ФТБ содержащих искусства, креатинина, немного увеличилась, но протеинурия и альбуминурия, улучшение в больных, перешли на TAF комбинации; разница была статистически значимой. (18) клиническую значимость этих различий в маркеры почечной функции между TAF-содержащих и

ФТБ содержащих схемы не ясно.


Почечная функция должна оцениваться до лечения с ФТБ, и регулярный мониторинг должны быть выполнены для пациентов, получающих TDF. TDF следует избегать, если возможно, у больных с почечной дисфункции; снижение дозы рекомендуется если клиренс креатинина<50>


Есть доказательства ФТБ может вызвать снижение минеральной плотности костной ткани; Эти эффекты могут быть меньше с TAF мониторинга и управления этого эффекта не является определенным. (19,6,18)


декоративный разделитель

Взаимодействие с другими препаратами


Coadministration TDF с атазанавиром снижает сыворотке атазанавир и увеличивает тенофовир (20); повышая атазанавир с низкой дозы ритонавир рекомендуется. Ритонавир и cobicistat может увеличить тенофовир; рекомендуется мониторинг для почечной токсичности.


декоративный разделитель

Сопротивление


Сопротивление TDF связан с выбором одного или более из нескольких сопротивления мутаций.



Последствия тенофовир сопротивления для лечения с другими антиретровирусными препаратами

K65R мутации, который может быть выбран тенофовир, ассоциируется с сопротивлением для большинства других аналогов нуклеозидов. Зидовудин, однако, сохраняет активность в присутствии этой мутации.



Последствия резистентности к другим антиретровирусных препаратов для лечения с тенофовиром

декоративный разделитель декоративный элемент Сингл и некоторые двойной тимидина аналоговых сопротивления мутации не придать значительный тенофовир сопротивления. Однако в клинических испытаниях, наличие мутаций аналоговых сопротивления тимидина 3 или более связан с снижение ответом тенофовир, особенно если эти мутации включают M41L или L210W. (21)


декоративный разделитель декоративный элемент Наличие M184V обратной транскриптазы мутации, связанные с сопротивлением ламивудин и эмтрицитабин, не уменьшает чувствительность к тенофовир, и когда это происходит с аналог тимидина мутации, он может увеличить подверженность ВИЧ- Тенофовир.


декоративный разделитель декоративный элемент K65R мутации, который может быть выбран до нуклеозидный аналог терапии, ассоциируется со снижением чувствительности к тенофовир.


декоративный разделитель декоративный элемент T69S вставки мутации, связанные с сопротивлением несколько аналогов нуклеозидов, связаны с сопротивление Тенофовир также.


Тенофовир должен рассматриваться в выборе терапии для лиц, испытывающих вирусный повторения на предыдущих схем, но тестирование сопротивления могут быть полезны при оценке полезности тенофовир в конкретной ситуации.


декоративный разделитель

Специальное использование



Лечение гепатита b

TDF активен против вируса гепатита. В небольших исследования больных с коинфекцией ВИЧ и гепатитом B добавление TDF был связан с улучшением в лабораторных маркеров гепатита B прогрессии. (22,23) это улучшение, по-видимому, распространяется на пациентов с

Ламивудин устойчивостью гепатита B. Небольшой рандомизированных контролируемых сравнение TDF и адефовира коинфицированных пациентов обнаружил, что TDF не уступала адефовира в снижении уровней гепатита в ДНК и имел аналогичный профиль безопасности. (24) некоторых пациентов испытали обострения гепатита b после прекращения приема тенофовира.


В 2008 году TDF был одобрен FDA для лечения гепатита B. DHHS рекомендуется включение TDF плюс ламивудин или эмтрицитабином в схемы антиретровирусной терапии больных с коинфекцией ВИЧ и гепатита B. Это приведет к лечения ВИЧ и гепатита B инфекций.



Первичной профилактики

Несколько исследований показали, что первичной профилактики (PrEP), используя сочетание устного TDF и эмтрицитабин, принимать ежедневно ВИЧ неинфицированных лиц, может уменьшить риск сексуального приобретения ВИЧ. (25,26,27) эти исследования, в мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами и гетеросексуальные мужчины и женщины, обнаружили, что риск заражения сократилось на 44% до 73%. Один из этих исследований также рассмотрели влияние устной TDF одиночку; Это было 62% защитные. (26) другое исследование вагинального геля тенофовир показало сокращение показателей инфицирования ВИЧ в гетеросексуальных женщин группы высокого риска. (28) Однако в других исследованиях женщин группы высокого риска, устные TDF + эмтрицитабин, устные TDF только, вагинальный Тенофовир не продемонстрировали защитный эффект. (29,30) причин результаты различных исследований, как представляется, включают различия в присоединение (в исследованиях, которые показали защитные пособия, эффективности, как представляется, сильно коррелирует с соблюдением) и возможно ткани проникновения препарата, и внутриклеточный метаболизм.


В 2012 году FDA одобрило сочетание устного TDF + эмтрицитабин для использования в качестве PrEP взрослых с высоким риском сексуальной приобретения ВИЧ; и служба общественного здравоохранения США также рекомендует для инъекций потребителей наркотиков на значительный риск приобретения ВИЧ. Профилактическое TDF + эмтрицитабин предназначен только для тех, которые проверены и подтверждены неинфицированных ВИЧ и как одного из компонентов всеобъемлющей стратегии предотвращения, включающий других мер по сокращению риска и поддержку приверженности. Регулярное тестирование текущих ВИЧ требуется для выявления лиц, которые заражаются ВИЧ по профилактике; TDF + эмтрицитабин не является достаточным в качестве лечения для установленных ВИЧ-инфекции, и людьми с ВИЧ-инфекцией, его использование риски развития резистентности к антиретровирусных агентов.


Для использования в качестве PrEP TDF + эмтрицитабин должно быть принято ежедневно. Потенциальные негативные последствия ФТБ, используемых в ВИЧ неинфицированных лиц, включая возможные риски для развития плода в женщин, которые забеременели принимая PrEP, не были полностью изучены; рекомендуется мониторинг.



Источник: hivinsite